Hei bloggers, Long time no post....otak saya loadingnya lagi lamaa...

Entah karena urusan kuliahku yang sudah di titik klimaks dan luar biasa ini, lingkungan di sekitar saya atau perang dalam diri sendiri. Tapi begitu buka blog, baru inget kalo saya nggak pernah masuk "rumah" ini. Jadi pada akhirnya saya postinglah tulisan ini. Postingan ini nggak jauh jauh dari otak, berkaitan dengan Sistem Penghantaran Obat Susunan Syaraf Pusat (SPO SSP). Sistem Penghantaran Obat adalah salah satu mata kuliah yang saya ikuti semester lalu, mata kuliahnya menarik, mempelajari bagaimana kita men"desain" bentuk obat itu supaya sampai target dengan tepat, cepat, dan dipertahankan. next...let me share this knowledge...

Pendahuluan

Susunan saraf pusat dalam keadaan normal diketahui sangat stabil. Kestabilan ini didapat dengan terpisahnya sistem saraf pusat dari darah oleh sawar darah otak. Penelitian mengenai sawar darah otak sudah dilakukan pada tahun 1882 oleh Paul Ehrlich. Suntikan vital dyes intra vena, semacam trypan blue memberikan warna pada semua jaringan hewan, kecuali otak dan medula spinalis. Walaupun sebagian besar otak tidak diwarnai oleh trypan blue, namun ada beberapa daerah otak yang dapat diwarnai oleh trypan blue, yaitu daerah glandula pineal, lobus posterior dari glandula pituitary, tuber cinerum, dinding resesus optikus, dan area postrema di ventrikel empat bagian bawah (Snell RS, 1992). 

Berkembangnya pengetahuan mengenai sawar darah otak sangat membantu dalam pemahaman berbagai kelainan neurologi. Dalam referat ini akan dibahas tentang anatomi dan fungsi sawar darah otak, sawar darah otak dalam kaitannya dengan beberapa kelainan neurologi, obat-obatan yang dipengaruhi oleh sawar darah otak.

Anatomi Sawar Darah Otak

Sawar darah otak adalah suatu membran yang sangat resisten terhadap proses diffusi dan memisahkan cairan intersisial otak darah. Pemeriksaan susunan saraf pusat dengan menggunakan mikroskop elektron memperlihatkan bahwa lumen kapiler darah dipisahkan dari ruang ekstra seluler oleh :

1. Sel endotelial di dinding kapiler
2. Membran basalis di luar sel endotel, dan
3. Kaki-kaki astrosit yang menempel pada lapisan luar dari dinding kapiler

Fungsi

Pada keadaan normal terdapat dua sawar yang semipermeabel dan berfungsi untuk melindungi otak dan medula spinalis dari substansi yang membahayakan (Snell, 1992). Fungsi sawar darah otak adalah melindungi otak dari berbagai variasi subtansi darah, terutama senyawa lokisik.

1. Fungsi Anatomi

Secara anatomis sawar darah otak adalah melindungi otak dari bermacam-macam toksin eksogen yang berasal dari darah. Fungsi ini dapat terjadi karena struktur sawar darah otak yang mempunyai tight junction antara sel endotel yang tidak permeabel terhadap molekul berukuran besar. Penetrasi yang terdapat pada kapiler organ lain tidak terdapat pada kapiler otak, begitu juga vesikel pinositik, yang penting bagi makromolekul pada kapiler jaringan lain. Jika integritas kapiler baik, perisit yang terletak pada dinding kapiler akan mengaktifkan fungsi sawar darah otak. Perisit adalah sel fagosit yang bertanggung jawab untuk mempertahankan homeostasis antara darah dan otak.

2. Fungsi biokimia

Fungsi biokimia untuk transport selektif dari zat-zat, tersusun oleh enzim-enzim dalam sel endotel pembuluh darah kapiler otak. Plasma borne biogenic dapat dimetabolisme oleh monoamin oksidase sehingga dapat melindungi otak dari pemecahan epinefrin sistemik. Transport oleh asam amino secara signifikan dapat menyebabkan penetrasi prodrug levodopa pada sawar darah otak sehingga dopamin dapat dimetabolisme untuk pengobatan pasien parkinson.

3. Fungsi regulasi

Agar dapat mencapai otak, cairan ekstraseluler dari darah harus melewati/menemnbus epitel koroid atau endotel kapiler. Zat dapat segera masuk apabila molekul dapat larut dalam air (plasma) dan membran lipid. Molekul yang lain memerlukan protein pembawa agar dapat menembus sawar darah otak (FitzGerald, 1985)

a. Transport glukosa

Glukosa adalah sumber energi terbesar yang diperlukan oleh otak. Lebih 98% energi yang dipergunakan untuk menunjang fungsi saraf idapat dari pembakaran glukosa dalam darah. Transport aktif glukosa dibantu oleh protein pembawa yang spesifik. Di dalam cairan serebrospinal, konsentrasi glukosa hanya 2/3 dari konsentrasi dalam darah. Hal ini disebabkan karena glukosa secara konstan dipergunakan oleh otak. Kadar glukosa otak relatif lebih stabil dibandingkan dgnkadar glukosa dalam darah, sebab sistem transport akan berhenti/jenuh pada saat terjadi peningkatan glukosa dan akanaktif bila kadar glukosa plasma menurun (pada keadaan hipoglikemi). 

Keadaan glukosa ini sangat penting untuk menjaga agar fungsi saraf tetap normal. Pada keadaan hiperglikemi yang berat dengan kadar glukosa dalam plasma darah meningkat tiga kali,benda keton dan asam laktat akan terakumulasi dalam otak dan akan menekan fungsi saraf sehingga terjadi koma diabetik. Pada keadaan hipoglikemi yang berat susunan saraf pusat menjadi overaktif, pasien akan mengalami mental confusion, berkeringat dengan nadi yang cepat. Hipoglikemi akan menyebabkan kerusakan neuron-neuron otak jika energi utama yang dibutuhkan oleh otak tidak terpenuhi (insulin koma).

b. Transport ion

Kadar ion Kalium dalam cairan ekstaselular otak dan cairan serebrospinal adalah 3 mmol/I, sedangkan kadar ion Kalium dalam darah antara 4-5 mmol/I. Kadar ion Kalium dan Natrium dalam otak diatur oleh Natrium Kalium ATPase yang terletak pada endotel membran sel pembuluh darah kapiler otak. Neurotransmisi yang optimal memerlukan kadar kalium yang konstan di dalam otak. Hal ini dapat dicapai dengan menghentikan diffusi ion kalium ke otak melalui transport yang spesifik di endotel yang secara aktif mengatur kadar ion kalium. Na+/K+ ATPase banyak terdapat di kapiler otak. 

Eisenbeg dan Suddith mengemukakan bahwa mikrovaskuler otak mengandung 500 kali . Na+/K+ ATPase dan 1,6 kali di pleksus koroid. . Na+/K+ ATPase secara aktif mengubah danmengatur kadar ion kalium dalam otak. Beberapa penulis memperkirakan pada glioma maligna kemungkinan terdapat peningkatan . Na+/K+ ATPase yang akan menyebabkan peningkatan Na dan air yang akan menyebabkan terjadinya edem vasogenik. Kortikosteroid dapat menghambat aktivitas . Na+/K+ ATPase pada glioma, sehingga beberapa penulis memperkirakan bahwa efek terapi kortikosteroid adalah berkurangnya . Na+/K+ ATPase. Selain transport Kalium dan ion Natrium, ion bikarbonat juga dapat menembus sawar darah otak walaupun sistem transport spesifiknya belun diketahui.

c. Transport asam amino

Sebagian besar asam amino netral dapat melalui sawar darah otak melalui sistem transport berbeda, yaitu sistem L, sistem A dan sistem ASC. Sistem L cenderung berkaitan dengan asam amino netral yang bercabang atau rantai dengan bentuk cincin (leusin, valin), merupakan asam amino yang tergantung dengan ion natrium dan secara kompetitif dihambat oleh asam 2 aminobisikloheptan-2-karboksilat. Sistem A cenderung berikatan dengan asam amina netral dengan pendek (alanin, serin), tergantung pada natrium dan dihambat oleh asam alfametilaminisobutirat. Sistem ASC cenderung berikatan alanin, serin dan sistein, tergantung dengan natrium dam tidak sensitif terhadap asam 2-aminosikloheptan-2-karboksilat dan sama affametilaminisobutirat (FitzGerald, 1985)

d. Transport vitamin dan mineral

Otak memerlukan semua vitamin, kecuali vitamin K dan vitamin D. Hampir semua vitamin dapat menembus sawar darah otak melalui sistem transport yang berbeda. Proses transport vitamin diatur sebagai berikut:

• Pada saat kadar vitamin dalam darah tinggi, sedangkan dalam otak sudah cukup, maka mediator transport akan menghalangi masuknya vitamin ke otak. 
• Pelepasan vitamin yang lambat melalui sawar darah otak bertujuan untuk mencegah kehilangan vitamin yang tiba-tiba di otak. Hal ini terjadi pada keadaan defisiensi

Untuk mengembangkan dan mempertahankan fungsinya otak juga memerlukan trace metals seperti Zn, Fe, Cu dan Meninioma. Transport elemen-elemen tersebut bergantung pada adanya ion bebas, organomolekule atau metalloprotein. Besi dapat masuk ke otak melalui ikatan kompleks transferin dengan reseptor endotel spesifik dan melalui endositosis (Gumerlock, 1996).

e. Neurotransmiter

Sawar darah otak impermeabel terhadap epinefrin, norepinefrin, asetilkholin, dopamin. Apabila sistem ini tidak ada, maka efek dari neurotransmiter tersebut akan merusak. Epinefrin terdapat banyak di dalam sirkulasi sebagai respon terhadap stress fisik ataupun emosional dan akan mengganggu fungsi otak bila dapat mencapai otak (FitGerald, 1985)

Sistem Penghantaran Obat

Idealnya obat-obat untuk pengobatan penyakit susunan saraf pusat langsung diberikan pada site o on action. Masuknya molekul obat ke otak diatur oleh blood- brain barrier / BBB (selective barrier yang berada antar otak dan pembuluh darah). Sebagian besar obat yang digunakan untuk mengobati penyakit SSP memiliki berat molekul antara 150 dan 500 Da dan memiliki koefisien partisi oktanol-air antara 0,5 dan 0,6. Secara umum diasumsikan molekul tidak dapat menembus sawar darah otak dengan mudah, untuk obat yang terionisasi sebagian pada pH fisiologis 7,4 adalah fraksi bermuatan yang menentukan difusi gradien di sawar darah otak dan faktor pendorong difusi pasif pergerakan obat.

1. Prodrug dan penghantaran kimia

Pendekatan prodrug untuk penghantaran ke SSP melibatakan pemberian obat dalam bentuk tidak aktif atau lemah, namun mampu menembus sawar darah otak. Idealnya, prodrugs harus larut dalam lemak sehingga menembus sawar darah otak dengan mudah dan kemudian dikonversikan ke dalam bentuk molekul aktif hanya di dalam SSP. Bentuk aktif ini harus lebih polar dari prodrug sehingga secara efektif menjadi terkunci ke dalam SSP dengan konsekuensi bahwa kadar obat aktif dalam otak tetap tinggi, ketika tingkat perifer prodrug menurun tajam.

Contohnya adalah morfin, kodein, dan heroin. Morfin, meskipun efektif sebagai analgesik, tetapi tidak dapat masuk kedalam SSP. Ketika dilakukan modifikasi kimia dengan mengganti gugus hidroksil dalam molekul morfin, sehingga membentuk kodein. Kodein memeiliki kelarutan yang tinggi dalam lemak dan secara signifikan dapat meningkatkan serapan di otak, ketika telah sampai ke otak dikonversi kembali menjadi morfin dan menjadi lebih polar sehingga terkunci dalam SSP, karena tidak dapat kembali menembus sawar darah otak. Prodrug dirancang memiliki sisi lipofil yang lebih tinggi sehingga kelarutannya dalam sawar darah otak lebih besar, sehingga stabilitasnya dalam plasma dapat diperpanjang dan meningkatkan serta mempertahankan gradien difusi obat aktif ke otak.

2. Injeksi/infus intraserebral

Salah satu metode yang digunakan untuk menghindari sawar darah otak adalah langsung menyuntikan obat, baik ke parenkim otak atau intraventricular ke cairan otak. Pendekatan ini dapat digunakan dengan implan slow realease atau koloni stem sel. Kekurangan utama dan bahaya dari pendekatan ini adalah bahwa setiap implan padat akan merusak jaringan otak sekitar implan atau sepanjang kateter penhantarnya, dan volume injeksi yang cepat dan langsung ke parenkim akan merusak volume otak sama dengan atau bahkan lebih besar dari volem yang diinjeksikan. Rute ini mungkin berguna untuk penggunaan jangka panjang.

3. Rute Oflaktori (Rute Penciuman)

Sebuah rute ke SSP melalui epitel penciuman dan saraf kemungkinan layak dan menarik digunakan untuk pengahantaran obat ke otak. Neuron penciuman menembus pelat cribform dan dikelilingi dengan lengan membran arachnoid yang berisi cairan otak antara syaraf dan membran. Lengan ini kemudian berakhir secara terbuka dengan sensor penciuman, yang menembus melalui mukosa. Cairan otak yang ada dalam arachnoid akan mengalir dalam lamina propia ke sistem limfatik lokal. Obat yang diberikan akan dihirup, diambil oleh saraf penciuman dan diangkut dalam cairan sitoplasma retrograde aksonal kembali ke SSP. 

Beberapa obat telah berhasil dikirim ke SSP melalui rute hidung, termasuk beberapa sulfonamida, sefaleksin, bahkan beberpa peptida seperti hormon insulin. Transportasi ke otak melalui hidung ditingkatkan oleh suatu peningkatan lipofilitas dari molekul yang diangkut, yang menunjukkan bahwa gerakan transmembran merupakan suatu langkah dari transportasi obat. Namun, beberapa petida yang cukup besar bahkan virus dan bakteri dapat masuk ke otak melalui rute hidung.

4. Modulasi Sawar darah otak 

Modulasi sambungan ketat antara sel-sel endotel otak, sehingga rute paraseluler akses ke otak sebagaian atau seluruhnya terbuka. Permeabilize Blood Brain Barrier (pengaturan permeabilitas sawar darah otak) adalah pendekatan yang digunakan untuk modulasi.

Membuka penghalang osmotik adalah teknik yang telah berhasil diterapkan selama beberapa tahun dalam pengobatan tumor otak manusia. Agen osmotik yang biasa digunakan adalah manitol hipertonik 25%. Manitol di infuskan ke dalam arteri karotid selama 30 menit, 4-8 ml/detik. Ini membuka barrier dengan cepat dan akan tetap terbuka selama 30 menit. Jika obat kemudian dimasukkan melalui kanula yang sama saat barrier terbuka, secara bebas akan dapat berdifusi ke dalam SSP. Larutan hipertonik akan menarik air keluar dari sel endotel, menyebabkan penyusutan sel, dapat menyebabkan pelepasan dari domain ekstraseluler dari protein. Selama pengobatan tumor otak, peningkatan pengiriman metrotreksat 10-100 kali dengan sistem modulasi ini. Beberapa zat lain yang bisa digunakan sebagai agen osmotik adalah bradikinin dan alkil glicerol.

Namun, pembukaan sawar darah otak dalam hal ini tidak selektif dan mungkin dapat merusak zat yang terlarut dalam plasma seperti asam amino dan bahkan obat yang ditujukan untuk terapi. Baru-baru ini, USG dan radiasi elektromagnetik telah diperkirakan dapat berfunsi sebagai modulator dari fungsi sawar darah otak. Pada intensitas medan magnet yang tinggi, pemanasan signifikan dari jaringan, dapat memodifikasi integritas sambungan sawar darah otak lebih selektif. Mekanismenya mungkin masih menjadi perdebatan.

5. Liposom dan Nanopartikel

Liposom adalah gelembung kecil (vesikel), terbuat dari bahan yang sama sebagai membran sel. Liposom dapat diisi dengan obat-obatan, dan digunakan untuk memberikan obat untuk kanker dan penyakit lainnya. Membran biasanya terbuat dari fosfolipid, yang merupakan molekul yang memiliki kelompok kepala dan kelompok ekor. Kepala tertarik pada air, dan ekor, yang terbuat dari rantai hidrokarbon yang panjang, yang ditolak oleh air. Di alam, fosfolipid ditemukan di membran yang stabil terdiri dari dua lapis (lapis a). Dalam keberadaan air, kepala tertarik untuk air dan berbaris untuk membentuk permukaan yang menghadap air. Ekor yang ditolak oleh air, dan berbaris untuk membentuk permukaan yang jauh dari air. Dalam sel, satu lapisan kepala wajah luar sel, tertarik ke air di lingkungan. Lapisan lain kepala wajah di dalam sel, tertarik oleh air di dalam sel. Ekor hidrokarbon dari satu wajah lapisan ekor hidrokarbon dari lapisan lain, dan struktur gabungan bentuk sebuah bilayer.

Ketika fosfolipid membran terganggu, mereka bisa berkumpul kembali diri menjadi bola kecil, lebih kecil dari sel normal, baik sebagai bilayers atau monolayers. Struktur bilayer adalah liposom. Struktur monolayer disebut misel. Liposom berukuran 400 nm dan dapat menembus lapisan Sawar darah otak yang kemudian melepaskan zat aktif dan terpenetrasi di otak. Selain liposom,terdapat pula nanopartikel yang berukuran kurang lebih 5-200 nm. Nanopartikel kadang sulit untuk mencapai SSP karena re-uptake oleh reticuloendotheliel sistem. Untuk dapat masuk ke SSP, harus bebas dari kotoran dan kimia lembam.

Umumnya nanopartikel berbasis di hidrofobik polimer, memberikan afinitas untuk folikel terkait epitel dan juga enterositosit. Polimer bermuatan negatif nanopartikel menunjukkan sifat bioadhesive kuat dan diserap oleh enterosit. Dalam sirkulasi sistemk diperlukan nanopartikle yang dimodifiksi untuk mencegah fagositosit. Polimer ini dilapisi nanopartikel hidrofilik digunakan untuk mengatasi barrier SSP. Polimer hidrofilik yang biasa digunakan adalah PEG (Polietilenglikol). Ini adalah polimer nonionok dan biokompatibilitasnya baik.

Penutup

Sawar darah otak merupakan suatu dinding yang impermeabel. Fungsi dari sawar darah otak ini adalah untuk melindungi otak dari berbagai gangguan yang dapat menyebabkan disfungsi otak. Dalam beberapa keadaan, fungsi sawar darah otak ini dapat terganggu, keadaan ini ada yang menguntungkan dan digunakan untuk terapi pada kelainan susunan saraf pusat. Secara umum terdapat 3 faktor yang mempengaruhi masuknya obat dari darah ke otak, yaitu:

• Kelarutan obat dalam lemak
• Ikatan obat dengan plasma protein
• Ionisasi obat 

Daftar Pustaka
FitzGerald MJT. Neuroanatomy: basic and applied. London : WB Sounders, 1985
Gumerlock MK. Blood brain barrier and cerebral edema, In The practice of neurosurgery. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996
Narayan RK. Neurotrauma. New York: McGraw Hill, 1996
Snell RS. Clinical neuroanatomy of medical students. 3rd ed. Boston: Little Brown, 1992
Youmans JR. Neurological surgery. Philadelphia: WB Sounders, 1996
http://industri17amrillah.blog.mercubuana.ac.id/archives/tag/nanopartikel
http://farmasi.unpad.ac.id/farmaka-files/v2n3/marlin.pdf
http://ebooks.lib.unair.ac.id/download.php?id=7329.pdf
http://ame.kongju.ac.kr/polynew/p-kyc/bbs/ndata/p_lecture/p_lecture_1236694477.pdf

That's it...
Saya sudah membagi sebuah ilmu...mudah mudahan bermanfaat.
Tentunya saya juga berharap ilmu dari para pembaca, jika ada dari tulisan saya ini yang perlu di koreksi, di tambahkan atau dikurangi...monggo dikasih komen...

Ngaturaken sedoyo kalepatan...matur nuwun engkang sanged...^-^...

| Free Bussines? |